胞轉(zhuǎn)錄組+ATAC雙組學(xué)解碼過敏性鼻炎：上皮-基質(zhì)互作失衡機(jī)制)
過敏性鼻炎AR影響全球超5億人30%–40%患者對現(xiàn)有藥物反應(yīng)不佳。既往單細(xì)胞研究多聚焦免疫細(xì)胞而上皮、基質(zhì)等非免疫細(xì)胞的作用尚不清晰關(guān)鍵在于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組scRNA-seq僅反映基因表達(dá)水平無法揭示其表觀調(diào)控“開關(guān)”——這正是單細(xì)胞ATAC測序scATAC-seq的獨特價值。近期《JACI》IF11.7發(fā)表一項研究《Decoding the epithelial-stromal interactome in allergic rhinitis through single-cell multi-omics integration》對39例受試者AR 24例對照15例鼻黏膜同步進(jìn)行scRNA-seq與scATAC-seq構(gòu)建超100萬細(xì)胞圖譜首次揭示AR中“上皮受損—基質(zhì)異常激活”雙向惡性循環(huán)并開發(fā)深度學(xué)習(xí)模型scMARIA整合多組學(xué)數(shù)據(jù)實現(xiàn)單細(xì)胞級AR風(fēng)險與臨床指標(biāo)預(yù)測為靶向組織重塑的新療法提供機(jī)制框架。研究思路研究發(fā)現(xiàn)1 鼻黏膜單細(xì)胞圖譜AR組上皮、基質(zhì)區(qū)室轉(zhuǎn)錄差異最顯著scRNA-seq獲588,526個高質(zhì)量細(xì)胞聚類鑒定7大類15亞群細(xì)胞比例統(tǒng)計檢驗顯示AR組基底、分泌細(xì)胞比例下降成纖維細(xì)胞上升差異表達(dá)分析顯示上皮與基質(zhì)區(qū)室轉(zhuǎn)錄差異最突出是核心戰(zhàn)場。02 上皮細(xì)胞異質(zhì)性解析Club細(xì)胞比例下降與分化異常上皮細(xì)胞重聚類為14個亞型比例檢驗顯示Club細(xì)胞在AR顯著減少差異表達(dá)分析顯示KRT4/KRT13下調(diào)、SOX21上調(diào)GSEA提示凋亡/EMT/TNF-α通路激活擬時序分析追蹤分化軌跡偏移配體-受體互作分析顯示Club細(xì)胞與其他亞群通訊增強(qiáng)。03 基質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性解析活化周細(xì)胞減少及POSTN與臨床指標(biāo)相關(guān)性基質(zhì)細(xì)胞重聚類為12個亞型scCODA及Wilcoxon檢驗顯示活化周細(xì)胞、Fibro_CXCL2顯著減少差異表達(dá)發(fā)現(xiàn)POSTN、FADS1上調(diào)相關(guān)性分析顯示活化周細(xì)胞比例與IgE、VAS負(fù)相關(guān)POSTN表達(dá)與臨床指標(biāo)正相關(guān)。04上皮-基質(zhì)細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)炎癥與血管重塑相關(guān)信號通路上調(diào)配體-受體互作打分比較AR/NAR組間通訊強(qiáng)度發(fā)現(xiàn)上皮-基質(zhì)互作整體增強(qiáng)Basal_HIF2A與Club細(xì)胞、Fibro_CXCL2最突出按信號通路分類后CCL2、CXCL8/CXCL12、DLL1-NOTCH3、VEGFA/B-FLT1廣泛上調(diào)指向炎癥放大—血管重塑機(jī)制。05 單細(xì)胞表觀組圖譜及SOX21的轉(zhuǎn)錄-表觀協(xié)同變化與實驗驗證scATAC-seq獲435,620細(xì)胞、282,335個染色質(zhì)峰ChromVAR做motif富集分析。聯(lián)合轉(zhuǎn)錄組與表觀組發(fā)現(xiàn)SOX21、ISYNA1在AR基底細(xì)胞中表達(dá)與染色質(zhì)開放性同步上升進(jìn)一步用免疫熒光染色10例患者切片驗證SOX21蛋白在KRT5基底細(xì)胞中增多完成從組學(xué)到濕實驗的閉環(huán)。06 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析鑒定SMAD3、TWIST1等亞型特異性轉(zhuǎn)錄因子SCENIC整合雙組學(xué)構(gòu)建728個eRegulon鑒定基底細(xì)胞新調(diào)控因子SMAD3AUC活性評分比較顯示成纖維細(xì)胞SHOX2、TWIST1在AR顯著升高下游靶基因CCL19、PRRX2同步上調(diào)。07 scMARIA深度學(xué)習(xí)模型單細(xì)胞級AR風(fēng)險預(yù)測與臨床參數(shù)回歸二分圖匹配算法整合490,702對scRNA-scATAC細(xì)胞訓(xùn)練Transformer模型scMARIA實現(xiàn)單細(xì)胞級AR風(fēng)險預(yù)測AUROC 0.722-0.855纖維、基底、分泌細(xì)胞準(zhǔn)確率超80%臨床參數(shù)回歸上與XGBoost及偽bulk模型對比性能更優(yōu)Integrated Gradient篩選出444基因/56峰核心特征集并以SOCS3為例展示細(xì)胞類型特異性的調(diào)控峰-基因連接。研究總結(jié)本研究核心價值在于把scRNA-seq與scATAC-seq合二為一單看轉(zhuǎn)錄組只能觀察哪些基因變了聯(lián)合ATAC才能回答為什么會變、是哪個調(diào)控開關(guān)被打開的兩者相互印證大大提升結(jié)論可靠性。基于這套聯(lián)合分析思路研究將AR病理認(rèn)知從免疫異常拓展到上皮-基質(zhì)互作失衡新維度提出Club細(xì)胞功能異常、基質(zhì)促炎重塑及二者正反饋環(huán)路是AR核心機(jī)制并首次貫通轉(zhuǎn)錄組、表觀組、深度學(xué)習(xí)構(gòu)建出可預(yù)測疾病狀態(tài)與臨床指標(biāo)的scMARIA模型為開發(fā)非免疫靶向療法提供新方向。 參考文獻(xiàn)Liu Z, Wu Y, Han S, et al. Decoding the epithelial-stromal interactome in allergic rhinitis through single-cell multi-omics integration. J Allergy Clin Immunol. 2026. 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組+ATAC雙組學(xué)解碼過敏性鼻炎：上皮-基質(zhì)互作失衡機(jī)制
過敏性鼻炎AR影響全球超5億人30%–40%患者對現(xiàn)有藥物反應(yīng)不佳。既往單細(xì)胞研究多聚焦免疫細(xì)胞而上皮、基質(zhì)等非免疫細(xì)胞的作用尚不清晰關(guān)鍵在于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組scRNA-seq僅反映基因表達(dá)水平無法揭示其表觀調(diào)控“開關(guān)”——這正是單細(xì)胞ATAC測序scATAC-seq的獨特價值。近期《JACI》IF11.7發(fā)表一項研究《Decoding the epithelial-stromal interactome in allergic rhinitis through single-cell multi-omics integration》對39例受試者AR 24例對照15例鼻黏膜同步進(jìn)行scRNA-seq與scATAC-seq構(gòu)建超100萬細(xì)胞圖譜首次揭示AR中“上皮受損—基質(zhì)異常激活”雙向惡性循環(huán)并開發(fā)深度學(xué)習(xí)模型scMARIA整合多組學(xué)數(shù)據(jù)實現(xiàn)單細(xì)胞級AR風(fēng)險與臨床指標(biāo)預(yù)測為靶向組織重塑的新療法提供機(jī)制框架。研究思路研究發(fā)現(xiàn)1 鼻黏膜單細(xì)胞圖譜AR組上皮、基質(zhì)區(qū)室轉(zhuǎn)錄差異最顯著scRNA-seq獲588,526個高質(zhì)量細(xì)胞聚類鑒定7大類15亞群細(xì)胞比例統(tǒng)計檢驗顯示AR組基底、分泌細(xì)胞比例下降成纖維細(xì)胞上升差異表達(dá)分析顯示上皮與基質(zhì)區(qū)室轉(zhuǎn)錄差異最突出是核心戰(zhàn)場。02 上皮細(xì)胞異質(zhì)性解析Club細(xì)胞比例下降與分化異常上皮細(xì)胞重聚類為14個亞型比例檢驗顯示Club細(xì)胞在AR顯著減少差異表達(dá)分析顯示KRT4/KRT13下調(diào)、SOX21上調(diào)GSEA提示凋亡/EMT/TNF-α通路激活擬時序分析追蹤分化軌跡偏移配體-受體互作分析顯示Club細(xì)胞與其他亞群通訊增強(qiáng)。03 基質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性解析活化周細(xì)胞減少及POSTN與臨床指標(biāo)相關(guān)性基質(zhì)細(xì)胞重聚類為12個亞型scCODA及Wilcoxon檢驗顯示活化周細(xì)胞、Fibro_CXCL2顯著減少差異表達(dá)發(fā)現(xiàn)POSTN、FADS1上調(diào)相關(guān)性分析顯示活化周細(xì)胞比例與IgE、VAS負(fù)相關(guān)POSTN表達(dá)與臨床指標(biāo)正相關(guān)。04上皮-基質(zhì)細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)炎癥與血管重塑相關(guān)信號通路上調(diào)配體-受體互作打分比較AR/NAR組間通訊強(qiáng)度發(fā)現(xiàn)上皮-基質(zhì)互作整體增強(qiáng)Basal_HIF2A與Club細(xì)胞、Fibro_CXCL2最突出按信號通路分類后CCL2、CXCL8/CXCL12、DLL1-NOTCH3、VEGFA/B-FLT1廣泛上調(diào)指向炎癥放大—血管重塑機(jī)制。05 單細(xì)胞表觀組圖譜及SOX21的轉(zhuǎn)錄-表觀協(xié)同變化與實驗驗證scATAC-seq獲435,620細(xì)胞、282,335個染色質(zhì)峰ChromVAR做motif富集分析。聯(lián)合轉(zhuǎn)錄組與表觀組發(fā)現(xiàn)SOX21、ISYNA1在AR基底細(xì)胞中表達(dá)與染色質(zhì)開放性同步上升進(jìn)一步用免疫熒光染色10例患者切片驗證SOX21蛋白在KRT5基底細(xì)胞中增多完成從組學(xué)到濕實驗的閉環(huán)。06 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析鑒定SMAD3、TWIST1等亞型特異性轉(zhuǎn)錄因子SCENIC整合雙組學(xué)構(gòu)建728個eRegulon鑒定基底細(xì)胞新調(diào)控因子SMAD3AUC活性評分比較顯示成纖維細(xì)胞SHOX2、TWIST1在AR顯著升高下游靶基因CCL19、PRRX2同步上調(diào)。07 scMARIA深度學(xué)習(xí)模型單細(xì)胞級AR風(fēng)險預(yù)測與臨床參數(shù)回歸二分圖匹配算法整合490,702對scRNA-scATAC細(xì)胞訓(xùn)練Transformer模型scMARIA實現(xiàn)單細(xì)胞級AR風(fēng)險預(yù)測AUROC 0.722-0.855纖維、基底、分泌細(xì)胞準(zhǔn)確率超80%臨床參數(shù)回歸上與XGBoost及偽bulk模型對比性能更優(yōu)Integrated Gradient篩選出444基因/56峰核心特征集并以SOCS3為例展示細(xì)胞類型特異性的調(diào)控峰-基因連接。研究總結(jié)本研究核心價值在于把scRNA-seq與scATAC-seq合二為一單看轉(zhuǎn)錄組只能觀察哪些基因變了聯(lián)合ATAC才能回答為什么會變、是哪個調(diào)控開關(guān)被打開的兩者相互印證大大提升結(jié)論可靠性。基于這套聯(lián)合分析思路研究將AR病理認(rèn)知從免疫異常拓展到上皮-基質(zhì)互作失衡新維度提出Club細(xì)胞功能異常、基質(zhì)促炎重塑及二者正反饋環(huán)路是AR核心機(jī)制并首次貫通轉(zhuǎn)錄組、表觀組、深度學(xué)習(xí)構(gòu)建出可預(yù)測疾病狀態(tài)與臨床指標(biāo)的scMARIA模型為開發(fā)非免疫靶向療法提供新方向。 參考文獻(xiàn)Liu Z, Wu Y, Han S, et al. Decoding the epithelial-stromal interactome in allergic rhinitis through single-cell multi-omics integration. J Allergy Clin Immunol. 2026.